Investigació

El Ministeri de Sanitat ha anunciat l’aprovació del finançament de Tofersen, comercialitzat com a Qalsody®, un tractament innovador per a l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA). Aquesta decisió posiciona Espanya entre els primers països europeus a incorporar aquesta teràpia al sistema públic de salut.

Tofersen és el primer fàrmac aprovat a la Unió Europea que actua directament sobre una causa genètica coneguda de l’ELA: les mutacions en el gen SOD1, responsables d’una forma hereditària de la malaltia que afecta aproximadament el 2% dels pacients diagnosticats . Aquestes mutacions provoquen l’acumulació anòmala d’una proteïna tòxica que danya les neurones motores, essencials per al control del moviment muscular.

El fàrmac funciona mitjançant un mecanisme de silenciament gènic que redueix la producció d’aquesta proteïna, amb l’objectiu de preservar la funció neuronal i alentir la progressió de la malaltia. Tofersen representa una de les primeres teràpies dirigides a una causa genètica específica de l’ELA, marcant un avanç significatiu en l’abordatge personalitzat d’aquesta patologia neurodegenerativa.

L’ús del fàrmac requereix la identificació prèvia de la proteïna SOD1 mutada mitjançant una prova disponible als centres hospitalaris de referència d’ELA.

El medicament va ser autoritzat per l’Agència Europea de Medicaments (EMA) al maig de 2024 sota “circumstàncies excepcionals”, donada la raresa de la malaltia i la disponibilitat limitada de dades clíniques. Tofersen també compta amb la designació de medicament orfe, reconeixent el seu valor terapèutic en condicions de gran necessitat mèdica no coberta. L’EMA revisarà anualment la informació nova del medicament i actualitzarà la seva fitxa tècnica quan sigui necessari.

L’Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris (AEMPS) ha publicat el 19 de maig de 2025 l’informe de posicionament terapèutic per a aquest medicament, considerant Tofersen com una opció terapèutica per al tractament d’adults amb ELA associada a una mutació en el gen de la proteïna superòxid dismutasa 1 (SOD1). S’ha demostrat efecte en biomarcadors relacionats amb el seu mecanisme d’acció. La confirmació formal del benefici clínic requerirà dades addicionals d’eficàcia i seguretat madures i la reavaluació anual de l’evidència que es vagi generant.

El medicament s’inclourà en la prestació farmacèutica del Sistema Nacional de Salut i suposa una innovació en un àrea terapèutica on no s’havien produït incorporacions farmacològiques des dels anys 90.

Investigadors del Grup de Malalties Neuromusculars i del Grup de Neurobiologia de les Demències de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i la Unitat de Memòria de l’Hospital de Sant Pau, liderats pel neuròleg Dr. Ricard Rojas-García, han identificat una nova mutació en el gen ARPP21 que podria ser causant de l’Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA).

En concret, es tracta d’una mutació compartida (c.1586C>T; p.Pro529Leu) en el gen ARPP21 que codifica per una proteïna d’unió a ARN i s’ha trobat en un total de 10 pacients amb ELA de 7 famílies no relacionades en una regió al sud-est de la comunitat autònoma de La Rioja.

La investigació es va iniciar després de detectar un nombre inusualment alt de casos d’ELA a La Rioja, concretament en la regió sud-est de la comunitat autònoma. El nombre de casos identificats a la zona, especialment familiars, i la incidència mínima calculada superava considerablement el nombre de casos esperats durant el període d’estudi tenint en compte les dades d’incidència habituals, que solen estar entre dos i tres casos per cada 100.000 habitants anualment.

“Ens vam adonar que hi havia molts pacients d’aquesta zona, de pobles molt propers, cosa que va cridar molt l’atenció”, explica el Dr. Ricard Rojas-García, investigador del Grup de Malalties Neuromusculars de l’IR i un dels autors principals de l’estudi.

Entre el 5% i el 10% dels casos d’ELA tenen antecedents familiars de la malaltia, i en el 30% d’aquests casos, no s’ha pogut identificar una causa genètica subjacent després d’un estudi exhaustiu dels gens coneguts relacionats fins al dia d’avui amb l’ELA. L’objectiu dels investigadors de Sant Pau va ser identificar nous gens relacionats amb l’ELA en casos on les proves genètiques van resultar negatives, motivats per una incidència significativament augmentada d’ELA en aquesta petita regió geogràfica de l’Estat espanyol.

Els científics van realitzar una seqüenciació del genoma complet en un grup de 12 pacients amb ELA (5 d’ells amb antecedents familiars) d’aquesta àrea única. L’estudi es va ampliar per incloure membres de famílies afectades i casos addicionals d’una regió circumdant més àmplia. La mutació identificada en ARPP21 no s’havia trobat en altres gens causants d’ELA. Aquest descobriment suggereix fortament que ARPP21 és un nou gen causant d’ELA.

La regió sud-est de la comunitat de La Rioja és una àrea de 1219,42  km². Entre el 2009 i el 2022, tenia una població mitjana de 43.433, dels quals 31 324 tenien més de 18 anys. La densitat de població era de 35,62 habitants/km². Es tracta d’una zona amb una elevada tassa d’emigració pel que poden haver-hi casos a la resta de l’Estat.

Tenint en compte una incidència mitjana d’ELA d’1,4-2,47 casos/100 000 persones/any, es van calcular un nombre esperat de casos de 0,44-0,77 per any en aquesta àrea, equivalent a 5-10 pacients durant el període d’estudi (2009-2022). En referència als casos d’ELA de tipus familiar, suposant una freqüència del 5-10%, el nombre esperat de casos a l’àrea seria de 0,02-0,08 cas/any o un cas nou cada 12,5-50 anys.

Malgrat això, entre el 2009 i el 2022, a Sant Pau es van visitar 15 pacients de l’àrea d’estudi que complien els criteris diagnòstics d’ELA. 7 dels 15 (46,6%) tenien antecedents familiars d’ELA i es van considerar com a possibles casos familiars. Es van descartar mutacions conegudes causants d’aquesta malaltia mitjançant l’anàlisi de seqüenciació de l’exoma o un panell de gens personalitzats.

El Dr. Dols-Icardo considera que aquestes troballes podrien obrir noves vies per al diagnòstic i el tractament de l’ELA. La identificació d’ARPP21 com a gen causant subratlla la importància de continuar investigant en àrees geogràfiques específiques per descobrir nous factors genètics.

IMPLICACIONS GLOBALS:

Encara que aquest descobriment s’ha fet en una regió específica de l’Estat espanyol, els investigadors creuen que podria tenir implicacions globals. “Això obre la porta que altres equips de recerca a nivell mundial revisin les seves bases de dades i pacients per veure si aquesta mutació també és present en altres llocs”, expliquen.

El descobriment del nou gen associat a l’ELA no només permetrà un millor diagnòstic i consell genètic per a les famílies afectades, sinó que també obre noves vies d’investigació sobre el funcionament d’aquesta proteïna específica i la seva relació amb la malaltia.

Aquest avenç destaca la importància de la investigació genètica en la comprensió i tractament de malalties rares i posa de manifest la necessitat de continuar explorant les causes genètiques de l’ELA per poder desenvolupar tractaments més efectius en el futur.

Article de referència, Dols-Icardo O, Carbayo Á, Jericó I, et al Identification of a pathogenic mutation in ARPP21 in patients with amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 02 July 2024: https://jnnp.bmj.com/content/early/2024/07/02/jnnp-2024-333834

Noticia original de l’Institut de Recerca Sant Pau: https://www.recercasantpau.cat/actualitat/investigadors-de-sant-pau-descobreixen-un-nou-gen-que-causa-ela/

L’EMA (L’Agència Europea del Medicament) ha recomanat concedir una autorització de comercialització a la Unió Europea per a una nova teràpia en el tractament de pacients adults amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA).

Aquest fàrmac, anomenat Qalsody (tofersen) està indicat per al tractament de persones diagnosticades amb ELA que tenen una mutació del gen de la superòxid dismutasa 1 (SOD1). Aquesta mutació afecta aproximadament el 2% de les persones que viuen amb ELA, l’afecció és causada per una mutació (canvi) genètic que condueix a la producció d’enzims SOD1 defectuosos, fet que provoca la mort de les cèl·lules nervioses.

Qalsody és un oligonucleòtid antisentit que s’uneix a l’ARNm del gen SOD1 per reduir la producció de la proteïna SOD1. En reduir la quantitat de proteïna SOD1 defectuosa, s’espera que aquest medicament millori els símptomes de l’ELA.

L’opinió del comitè de medicaments per a ús humà (CHMP) de l’EMA, grup encarregat d’aquestes recomanacions, es basa en la totalitat de l’evidència de resultats en què es van observar reduccions d’aproximadament el 60% a les concentracions plasmàtiques de NfL en pacients que van rebre Qalsody en comparació del grup de placebo, cosa que suggereix una reducció de la lesió neuronal. També es va observar una millora numèrica en les capacitats físiques dels pacients que van rebre Qalsody en comparació dels participants de l’estudi que van rebre placebo.

El CHMP sol·licitarà la presentació de dades després de l’autorització per caracteritzar millor l’eficàcia i la seguretat a llarg termini de Qalsody, sobre la base d’un estudi d’extensió obert a llarg termini, la col·laboració amb dos registres de malalties i un estudi observacional basat en registres. A més, s’investigarà si l’ús de Tofersen pot endarrerir o fins i tot prevenir l’aparició d’ELA clínicament manifestada en pacients amb presimtomàtica ELA SOD1.

La recomanació feta és una autorització de comercialització en circumstàncies excepcionals. Aquesta via d’autorització permet als pacients accedir a medicaments sobre els quals no es poden obtenir dades completes en condicions normals dús, perquè hi ha molt pocs pacients amb la malaltia.

L’opinió adoptada per aquest comitè és un pas intermedi al camí de Qalsody cap a l’accés dels pacients. Aquesta opinió s’enviarà ara a la Comissió Europea perquè adopti una decisió sobre l’autorització de comercialització a tota la UE. Una vegada concedida aquesta autorització de comercialització, les decisions sobre el preu i el reemborsament s’han de prendre a nivell de cada Estat membre, tenint en compte el paper potencial o l’ús d’aquest medicament en el context del sistema nacional de salut del país.

Font: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-treatment-rare-motor-neurone-disease-recommended-approval

Un grup de científics de diversos hospitals i centres de recerca de Catalunya, liderats pels Drs. Álvaro Carbayo i Ricard Rojas, investigadors del Grup de Malalties Neuromusculars de l’Institut de Recerca Sant Pau, en col·laboració amb el Dr. Sergi Borrego-Écija i la Dra. Ellen Gelpi, del grup de malaltia d’Alzheimer i altres trastorns cognitius i el Banc de Teixits Neurològics del IDIBAPS, han publicat un estudi a la revista Brain que revela connexions entre dues malalties cerebrals devastadores: l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i la demència frontotemporal.

L’estudi examina la relació i l’espectre complet d’aquestes dues malalties neurodegeneratives, que comparteixen més similituds de les que es pensava inicialment. L’ELA, que és una malaltia que afecta a les neurones motores, i la demència frontotemporal, caracteritzada per problemes cognitius i conductuals, mostren un espectre clínic, genètic i patològic comú, tot i que molt heterogeni, segons explica el Dr. Ricard Rojas, investigador de l’IR Sant Pau i cap de la Unitat de malalties neurodegeneratives del Servei de Neurologia de l’Hospital de Sant Pau.

Estudis clínics han revelat que fins al 50% dels pacients amb ELA poden desenvolupar símptomes cognitius i de comportament i, en concret, entre un 10 i un 15% compleixen els criteris diagnòstics per a la demència frontotemporal. Ara s’ha pogut comprovar, mitjançant l’estudi neuropatològic d’una gran sèrie de casos d’ELA, que en realitat la xifra pot ser molt més important: el 35,5% dels casos presentaven també característiques patològiques de demència frontotemporal. Les troballes mostren que l’agregació patològica de la proteïna TDP-43 estava present en un 93,6% dels casos d’ELA i era més extensa en aquells amb la coexistència patològica de demència frontotemporal.

Tot i que és sabut que la majoria dels casos comparteixen la presència d’agregats de la proteïna TDP-43, l’estudi posa de manifest la marcada heterogeneïtat de les característiques neuropatològiques, suggerint possibles mecanismes fisiopatològics diferents.  Cal tenir en compte que, actualment,  la identificació d’aquestes proteïnes és fa post mortem, en absència d’un biomarcador precís.

“Els estudis neuropatològics i la correlació amb les característiques clíniques dels pacients ens ajuden a ampliar el nostre coneixement sobre la base de malalties com la ELA i la demència frontotemporal, obrint portes a futurs estudis sobre biomarcadors i teràpies específiques”, indica el Dr. Carbayo, autor principal de l’estudi.

En la investigació es van incloure tots els casos que complien els criteris neuropatològics de demència frontotemporal del Banc de Teixits Neurològics del Biobanc FRCB-IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelona entre 1994 i 2022, independentment del seu últim diagnòstic clínic. Es van revisar, de manera retrospectiva, les dades clíniques i neuropatològiques, i es van poder analitzar les principals característiques clíniques, genètiques i patogèniques, comparant els grups de pacients  amb i sense canvis patològics de demència frontotemporal, intentant definir subgrups específics.

“Hem observat una heterogeneïtat sorprenent en la presentació clínica i les característiques patològiques i genètiques dels pacients, amb una major freqüència de demència frontotemporal que la descrita en altres sèries”, en paraules del Dr. Carbayo.

Des del seu punt de vista, aquests resultats posen en relleu la importància de la col·laboració interdisciplinària entre els professionals i les unitats de ELA i demència frontotemporal. “És crucial que treballem conjuntament per entendre millor aquest espectre de malalties neurodegeneratives i per atendre millor els nostres pacients. De fet, a Sant Pau ja estem treballant amb aquesta estructura des de fa 6 o 7 anys”, conclou el Dr. Carbayo.

Article de referència: Álvaro Carbayo, Sergi Borrego-Écija, Janina Turon-Sans, Elena Cortés-Vicente, Laura Molina-Porcel, Jordi Gascón-Bayarri, Miguel Ángel Rubio, Mónica Povedano, Josep Gámez, Javier Sotoca, Raúl Juntas-Morales, Miriam Almendrote, Marta Marquié, Raquel Sánchez-Valle, Ignacio Illán-Gala, Oriol Dols-Icardo, Sara Rubio-Guerra, Sara Bernal, Marta Caballero-Ávila, Ana Vesperinas, Ellen Gelpi, Ricard Rojas-García, Clinicopathological correlates in frontotemporal lobar degeneration: motor neuron disease spectrum, Brain, 2024;, awae011, https://doi.org/10.1093/brain/awae011

Font: www.recercasantpau.cat

La farmacèutica Ferrer, la qual portava realitzant l’assaig clínic de fase III ADORE, amb una formulació oral d’edaravona, en pacients amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA), ha enviat el següent comunicat sobre els resultats d’aquest assaig:

Ferrer informa que l’assaig clínic de fase III ADORE (EudraCT 2020-003376-40 / NCT05178810) amb una formulació oral d’edaravona (FAB122) en pacients amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA) no va complir els criteris de valoració primaris i secundaris clau.

L’assaig clínic ADORE és un estudi de fase III multicèntric, internacional, doble cec, aleatoritzat i controlat per placebo, per investigar l’eficàcia i la seguretat de 100 mg d’una formulació oral d’edaravona (FAB122) un cop al dia, en pacients amb ELA, durant 48 setmanes. Els participants van ser assignats de forma aleatòria per rebre l’FNP122 o placebo en una proporció de 2 a 1, mentre continuaven rebent el tractament estàndard habitual per a l’ELA. L’estudi es va dur a terme amb el suport de TRICALS, la iniciativa europea d’investigació més gran per trobar una cura per a l’ELA.

Les dades d’ADORE mostren que el producte no va mostrar un benefici significatiu sobre el placebo en pacients amb ELA a l’alentiment de la progressió de la malaltia, mesurada a partir del canvi en la puntuació inicial a l’escala ALSFRS-R, després de 48 setmanes de dosificació diària amb la formulació oral d’edaravona. Tampoc no es va observar cap millora sobre el placebo en la supervivència a llarg termini, mesurada per CAFS a les 48 setmanes i 72 setmanes per al subgrup de pacients. Els resultats de l’estudi també van concloure que el producte ha demostrat ser segur i ben tolerat.

Tatjana Naranda, Chief R&D Officer de Ferrer, explica que “estem decebuts amb aquest resultat i ens agradaria donar les gràcies a les persones amb ELA, cuidadors, investigadors i personal de l’estudi per la seva participació a l’assaig clínic ADORE. Tot i que els resultats no són els que esperàvem, la nostra investigació i treball per avançar en teràpies potencialment transformadores en àrees d’alta necessitat clínica no coberta per a persones amb ELA no s’aturarà”.

Prof. Leonard H. van den Berg, president de TRICALS, professor de neurologia en el Centre Mèdico Universitari de Utrecht, Països Baixos, y Principal Investigador de l’assaig clínic, afirma: “Des de TRICALS esperàvem un resultat diferent de l’estudi ADORE i ens decep que aquest no sigui el resultat positiu que tots volíem. Seguirem fent tot el possible per trobar un tractament per a l’ELA com més aviat millor. Volem agrair a tots els pacients que van dedicar el seu temps i esforç a aquest assaig i Ferrer per la bona col·laboració que esperem que es repeteixi en el futur”.

La companyia anuncia també la finalització de l’extensió de l’assaig clínic (Open label extension), anomenada ADOREXT (EudraCT 2022-003050-32/ NCT05866926), per la manca d’eficàcia de la formulació oral d’edaravona (FAB122).

La Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA)1, malaltia neuromotora més freqüent, és un trastorn neurodegeneratiu de les neurones motores del cervell i de la medul·la, causant progressivament paràlisi, fins a provocar la mort, normalment de 2 a 5 anys després del diagnòstic. L’ELA és una malaltia rara amb una etiologia multifactorial, el mecanisme patogènic de la qual no es coneix encara de manera precisa. L’ELA apareix típicament en persones d’entre 40 i 70 anys, més freqüent en homes que en dones, i es distingeix entre dos tipus: l’ELA familiar, que afecta el 10-15% dels pacients i l’ELA esporàdica, que afecta al 85-90%.

1 Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020;27(10):1918-1929.

Font: https://ferrer.com/ca/resultats-assaig-ADORE-ELA