Investigació

Investigadores del Grupo de Enfermedades Neuromusculares y del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau, liderados por el neurólogo Dr. Ricard Rojas-García, han identificado una nueva mutación en el gen ARPP21 que podría ser causante de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).

En concreto, se trata de una mutación compartida (c.1586C>T; p.Pro529Leu) en el gen ARPP21 que codifica por una proteína de unión a ARN y se ha encontrado en un total de 10 pacientes con ELA de 7 familias no relacionadas en una región al sudeste de la comunidad autónoma de La Rioja.

La investigación se inició tras detectar un número inusualmente alto de casos de ELA en La Rioja, concretamente en la región sudeste de la comunidad autónoma. El número de casos identificados en la zona, especialmente familiares, y la incidencia mínima calculada superaba considerablemente el número de casos esperados durante el período de estudio teniendo en cuenta los datos de incidencia habituales, que suelen estar entre dos y tres casos por cada 100.000 habitantes anualmente.

«Nos dimos cuenta de que había muchos pacientes de esta zona, de pueblos muy cercanos, lo que llamó mucho la atención», explica el dr.Ricard Rojas-García, investigador del Grupo de Enfermedades Neuromusculares del IR y uno de los principales autores del estudio.

Entre el 5% y el 10% de los casos de ELA tienen antecedentes familiares de la enfermedad, y en el 30% de estos casos, no se ha podido identificar una causa genética subyacente después de un estudio exhaustivo de los genes conocidos relacionados hasta el día de hoy con la ELA. El objetivo de los investigadores de Sant Pau fue identificar nuevos genes relacionados con la ELA en casos donde las pruebas genéticas resultaron negativas, motivados por una incidencia significativamente aumentada de ELA en esta pequeña región geográfica del Estado español.

Los científicos realizaron una secuenciación del genoma completo en un grupo de 12 pacientes con ELA (5 de ellos con antecedentes familiares) de esa área única. El estudio se amplió para incluir a miembros de familias afectadas y casos adicionales de una región circundante más amplia. La mutación identificada en ARPP21 no se había encontrado en otros genes causantes de ELA. Este descubrimiento sugiere fuertemente que ARPP21 es un nuevo gen causante de ELA.

La región sudeste de la comunidad riojana es un área de 1219,42  km². Entre 2009 y 2022, tenía una población media de 43.433, de los cuales 31-324 tenían más de 18 años. La densidad de población era de 35,62 habitantes/km². Se trata de una zona con una elevada tasa de emigración por lo que puede haber casos en el resto del Estado.

Teniendo en cuenta una incidencia media de ELA de 1,4-2,47 casos/100 000 personas/año, se calcularon un número esperado de casos de 0,44-0,77 por año en esta área, equivalente a 5-10 pacientes durante el período de estudio (2009-2022). En referencia a los casos de ELA de tipo familiar, suponiendo una frecuencia del 5-10%, el número esperado de casos en el área sería de 0,02-0,08 caso/año o un caso nuevo cada 12,5- 50 años.

Sin embargo, entre 2009 y 2022, en Sant Pau se visitaron 15 pacientes del área de estudio que cumplían los criterios diagnósticos de ELA. 7 de los 15 (46,6%) tenían antecedentes familiares de ELA y se consideraron como posibles casos familiares. Se descartaron mutaciones conocidas causantes de esta enfermedad mediante el análisis de secuenciación del exoma o un panel de genes personalizados.

El dr. Dols-Icardo considera que estos hallazgos podrían abrir nuevas vías para el diagnóstico y tratamiento de la ELA. La identificación de ARPP21 como gen causante subraya la importancia de seguir investigando en áreas geográficas específicas para descubrir nuevos factores genéticos.

IMPLICACIONES GLOBALES:

Aunque este descubrimiento se ha realizado en una región específica del Estado español, los investigadores creen que podría tener implicaciones globales. «Esto abre la puerta a que otros equipos de investigación a nivel mundial revisen sus bases de datos y pacientes para ver si esta mutación también está presente en otros lugares», explican.

El descubrimiento del nuevo gen asociado a la ELA no sólo permitirá un mejor diagnóstico y consejo genético para las familias afectadas, sino que también abre nuevas vías de investigación sobre el funcionamiento de esta proteína específica y su relación con la enfermedad.

Este avance destaca la importancia de la investigación genética en la comprensión y tratamiento de enfermedades raras y pone de manifiesto la necesidad de seguir explorando las causas genéticas de la ELA para desarrollar tratamientos más efectivos en el futuro.

Articulo de referencia, Dols-Icardo O, Carbayo Á, Jericó I, et al Identification of a pathogenic mutation in ARPP21 in patients with amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 02 July 2024: https://jnnp.bmj.com/content/early/2024/07/02/jnnp-2024-333834

Noticia original de l’Institut de Recerca Sant Pau: https://www.recercasantpau.cat/actualitat/investigadors-de-sant-pau-descobreixen-un-nou-gen-que-causa-ela/

Un grup de científics de diversos hospitals i centres de recerca de Catalunya, liderats pels Drs. Álvaro Carbayo i Ricard Rojas, investigadors del Grup de Malalties Neuromusculars de l’Institut de Recerca Sant Pau, en col·laboració amb el Dr. Sergi Borrego-Écija i la Dra. Ellen Gelpi, del grup de malaltia d’Alzheimer i altres trastorns cognitius i el Banc de Teixits Neurològics del IDIBAPS, han publicat un estudi a la revista Brain que revela connexions entre dues malalties cerebrals devastadores: l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i la demència frontotemporal.

L’estudi examina la relació i l’espectre complet d’aquestes dues malalties neurodegeneratives, que comparteixen més similituds de les que es pensava inicialment. L’ELA, que és una malaltia que afecta a les neurones motores, i la demència frontotemporal, caracteritzada per problemes cognitius i conductuals, mostren un espectre clínic, genètic i patològic comú, tot i que molt heterogeni, segons explica el Dr. Ricard Rojas, investigador de l’IR Sant Pau i cap de la Unitat de malalties neurodegeneratives del Servei de Neurologia de l’Hospital de Sant Pau.

Un grupo de científicos de diversos hospitales y centros de investigación de Cataluña, liderados por los Dres. Álvaro Carbayo y Ricard Rojas, investigadores del Grupo de Enfermedades Neuromusculares del Instituto de Investigación Sant Pau, en colaboración con el Dr. Sergi Borrego-Écija y la Dra. Ellen Gelpi, del grupo de enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos y el Banco de Tejidos Neurológicos del IDIBAPS, han publicado un estudio en la revista Brain que revela conexiones entre dos enfermedades cerebrales devastadoras: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal.

El estudio examina la relación y el espectro completo de estas dos enfermedades neurodegenerativas, que comparten más similitudes de las que se pensaba inicialmente. La ELA, que es una enfermedad que afecta a las neuronas motoras, y la demencia frontotemporal, caracterizada por problemas cognitivos y conductuales, muestran un espectro clínico, genético y patológico común, aunque muy heterogéneo, según explica el Dr. Ricard Rojas, investigador del IR Sant Pau y jefe de la Unidad de enfermedades neurodegenerativas del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau.

Estudios clínicos revelaron que hasta el 50% de los pacientes con ELA pueden desarrollar síntomas cognitivos y de comportamiento y, en concreto, entre un 10 y un 15% cumplen los criterios diagnósticos para la demencia frontotemporal. Ahora se ha podido comprobar, mediante el estudio neuropatológico de una gran serie de casos de ELA, que en realidad la cifra puede ser mucho mayor: el 35,5% de los casos presentaban también características patológicas de demencia frontotemporal. Los hallazgos muestran que la agregación patológica de la proteína TDP-43 estaba presente en un 93,6% de los casos de ELA y era más extensa en aquellos con la coexistencia patológica de demencia frontotemporal.

Aunque se sabe que la mayoría de los casos comparten la presencia de agregados de la proteína TDP-43, el estudio pone de manifiesto la marcada heterogeneidad de las características neuropatológicas, sugiriendo posibles mecanismos fisiopatológicos distintos. Hay que tener en cuenta que, actualmente, la identificación de estas proteínas se hace post mortem, en ausencia de un biomarcador preciso.

«Los estudios neuropatológicos y la correlación con las características clínicas de los pacientes nos ayudan a ampliar nuestro conocimiento sobre la base de enfermedades como la ELA y la demencia frontotemporal, abriendo puertas a futuros estudios sobre biomarcadores y terapias específicas», indica el Dr. Carbayo, autor principal del estudio.

En la investigación se incluyeron todos los casos que cumplían los criterios neuropatológicos de demencia frontotemporal del Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanco FRCB-IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelona entre 1994 y 2022, independientemente de su último diagnóstico clínico. Se revisaron, de forma retrospectiva, los datos clínicos y neuropatológicos, pudiendo analizarse las principales características clínicas, genéticas y patogénicas, comparando los grupos de pacientes con y sin cambios patológicos de demencia frontotemporal, intentando definir subgrupos específicos.

“Hemos observado una heterogeneidad asombrosa en la presentación clínica y las características patológicas y genéticas de los pacientes, con una mayor frecuencia de demencia frontotemporal que la descrita en otras series”, en palabras del Dr. Carbayo.

Desde su punto de vista, estos resultados ponen de relieve la importancia de la colaboración interdisciplinaria entre los profesionales y las unidades de ELA y demencia frontotemporal. “Es crucial que trabajemos conjuntamente para entender mejor este espectro de enfermedades neurodegenerativas y para atender mejor a nuestros pacientes. De hecho, en Sant Pau ya estamos trabajando con esta estructura desde hace 6 o 7 años”, concluye el Dr. Carbayo.

Artículo de referencia: Álvaro Carbayo, Sergi Borrego-Écija, Janina Turon-Sans, Elena Cortés-Vicente, Laura Molina-Porcel, Jordi Gascón-Bayarri, Miguel Ángel Rubio, Mónica Povedano, Josep Gámez, Javier Sotoca, Raúl Juntas-Morales, Miriam Almendrote, Marta Marquié, Raquel Sánchez-Valle, Ignacio Illán-Gala, Oriol Dols-Icardo, Sara Rubio-Guerra, Sara Bernal, Marta Caballero-Ávila, Ana Vesperinas, Ellen Gelpi, Ricard Rojas-García, Clinicopathological correlates in frontotemporal lobar degeneration: motor neuron disease spectrum, Brain, 2024;, awae011, https://doi.org/10.1093/brain/awae011

Fuente: www.recercasantpau.cat

La farmacéutica Ferrer, la cual llevaba realizando el ensayo clínico de fase III ADORE, con una formulación oral de edaravona, en pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), ha comunicado sobre los resultados de este ensayo:

Ferrer informa que el ensayo clínico de fase III ADORE (EudraCT 2020-003376-40 / NCT05178810) con una formulación oral de edaravona (FAB122) en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) no alcanzó los criterios de valoración primarios ni los secundarios clave.

El ensayo clínico ADORE es un estudio de fase III multicéntrico, internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo, para investigar la eficacia y la seguridad de 100 mg de una formulación oral de edaravona (FAB122) una vez al día, en pacientes con ELA, durante 48 semanas. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir el FNP122 o placebo en una proporción de 2 a 1, mientras continuaban recibiendo su tratamiento estándar habitual para la ELA. El estudio se llevó a cabo con el apoyo de TRICALS, la mayor iniciativa europea de investigación para encontrar una cura para la ELA.

Los datos de ADORE muestran que el producto no mostró un beneficio significativo sobre el placebo en pacientes con ELA en la ralentización de la progresión de la enfermedad, medida a partir del cambio en la puntuación inicial en la escala ALSFRS-R, después de 48 semanas de dosificación diaria con la formulación oral de edaravona. Tampoco se observó ninguna mejora sobre el placebo en la supervivencia a largo plazo, medida por CAFS a las 48 semanas y 72 semanas para el subgrupo de pacientes. Los resultados del estudio también concluyeron que el producto ha demostrado ser seguro y bien tolerado.

Tatjana Naranda, Chief R&D Officer de Ferrer, explica que “estamos decepcionados con este resultado y nos gustaría dar las gracias a las personas con ELA, cuidadores, investigadores y personal del estudio por su participación en el ensayo clínico ADORE. Aunque los resultados no son los que esperábamos, nuestra investigación y trabajo para avanzar en terapias potencialmente transformadoras en áreas de alta necesidad clínica no cubierta para personas con ELA no se detendrá”.

Prof. Leonard H. van den Berg, presidente de TRICALS, Profesor de Neurología en el Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos, y Principal Investigador del ensayo clínico, afirma: “Desde TRICALS esperábamos un resultado diferente del estudio ADORE y nos decepciona que éste no sea el resultado positivo que todos deseábamos. Seguiremos haciendo todo lo posible para encontrar un tratamiento para la ELA lo antes posible. Queremos agradecer a todos los pacientes que dedicaron su tiempo y esfuerzo a este ensayo y a Ferrer por la buena colaboración que esperamos que se repita en el futuro”.

La compañía anuncia también la finalización de la extensión del ensayo clínico (Open label extension), llamada ADOREXT (EudraCT 2022-003050-32/ NCT05866926), por la falta de eficacia de la formulación oral de edaravona (FAB122).

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)1, enfermedad neuromotora más frecuente, es un trastorno neurodegenerativo de las neuronas motoras del cerebro y de la médula, causando progresivamente parálisis, hasta provocar la muerte, normalmente de 2 a 5 años después del diagnóstico. La ELA es una enfermedad rara con una etiología multifactorial cuyo mecanismo patogénico no se conoce todavía de forma precisa. La ELA aparece típicamente en personas de entre 40 y 70 años, siendo más frecuente en hombres que en mujeres, y se distingue entre dos tipos: la ELA familiar, que afecta al 10-15% de los pacientes y la ELA esporádica, que afecta al 85-90% de ellos.

1 Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020;27(10):1918-1929.

Fuente: https://ferrer.com/ca/resultats-assaig-ADORE-ELA