Investigació

Un estudi identifica que la interacció de dues proteïnes podria ajudar a aturar l’avenç de l’ELA

Investigadors de la Western University de Londres, a Ontario (Canadà), publiquen un estudi amb resultats positiu relacionat en trobar com aturar l’avenç de l’Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA). Aquesta recerca ha identificat que la interacció entre dues proteïnes podria ser clau en el camí contra aquesta malaltia.

Publicat a la prestigiosa revista científica Brain, l’estudi destaca que una proteïna anomenada TDP-43, que ja se sabia que està present en gairebé totes les persones diagnosticades amb ELA, és la responsable de que es formin grups anormals dins de les cèl·lules, provocant la mort d’aquestes. Paral·lelament, s’ha descobert també que una altre proteïna, la RGNEF, té funcions oposades a la TDP-43. La investigació canadenca ha identificat que un fragment específic de la RGNEF, anomenada NF242, pot atenuar els efectes tòxics de la TDP-43, i que quan les dues proteïnes interactuen entre si eliminen aquesta toxicitat i redueix el dany, prevenint la mort de la cèl·lula.

Aquest estudi obre el camí per continuar treballant en altres investigacions relacionades amb l’ELA i fins i tot altres malalties neurodegeneratives. Els resultats son prometedors i positius segons els investigadors especialitzats en ELA, que consideren que és un pas més per tenir informació detallada sobre la malaltia i trobar així una possible cura.

Podeu llegir l’article sencer a la Revista Brain aquí: https://doi.org/10.1093/brain/awae078

Read more

Es recomana l’aprovació a Europa d’un tractament per a persones afectades d’ELA amb la mutació en el gen SOD1

L’EMA (L’Agència Europea del Medicament) ha recomanat concedir una autorització de comercialització a la Unió Europea per a una nova teràpia en el tractament de pacients adults amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA).

Aquest fàrmac, anomenat Qalsody (tofersen) està indicat per al tractament de persones diagnosticades amb ELA que tenen una mutació del gen de la superòxid dismutasa 1 (SOD1). Aquesta mutació afecta aproximadament el 2% de les persones que viuen amb ELA, l’afecció és causada per una mutació (canvi) genètic que condueix a la producció d’enzims SOD1 defectuosos, fet que provoca la mort de les cèl·lules nervioses.

Qalsody és un oligonucleòtid antisentit que s’uneix a l’ARNm del gen SOD1 per reduir la producció de la proteïna SOD1. En reduir la quantitat de proteïna SOD1 defectuosa, s’espera que aquest medicament millori els símptomes de l’ELA.

L’opinió del comitè de medicaments per a ús humà (CHMP) de l’EMA, grup encarregat d’aquestes recomanacions, es basa en la totalitat de l’evidència de resultats en què es van observar reduccions d’aproximadament el 60% a les concentracions plasmàtiques de NfL en pacients que van rebre Qalsody en comparació del grup de placebo, cosa que suggereix una reducció de la lesió neuronal. També es va observar una millora numèrica en les capacitats físiques dels pacients que van rebre Qalsody en comparació dels participants de l’estudi que van rebre placebo.

El CHMP sol·licitarà la presentació de dades després de l’autorització per caracteritzar millor l’eficàcia i la seguretat a llarg termini de Qalsody, sobre la base d’un estudi d’extensió obert a llarg termini, la col·laboració amb dos registres de malalties i un estudi observacional basat en registres. A més, s’investigarà si l’ús de Tofersen pot endarrerir o fins i tot prevenir l’aparició d’ELA clínicament manifestada en pacients amb presimtomàtica ELA SOD1.

La recomanació feta és una autorització de comercialització en circumstàncies excepcionals. Aquesta via d’autorització permet als pacients accedir a medicaments sobre els quals no es poden obtenir dades completes en condicions normals dús, perquè hi ha molt pocs pacients amb la malaltia.

L’opinió adoptada per aquest comitè és un pas intermedi al camí de Qalsody cap a l’accés dels pacients. Aquesta opinió s’enviarà ara a la Comissió Europea perquè adopti una decisió sobre l’autorització de comercialització a tota la UE. Una vegada concedida aquesta autorització de comercialització, les decisions sobre el preu i el reemborsament s’han de prendre a nivell de cada Estat membre, tenint en compte el paper potencial o l’ús d’aquest medicament en el context del sistema nacional de salut del país.

Font: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-treatment-rare-motor-neurone-disease-recommended-approval

Read more

Desxifren les connexions cerebrals entre l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i la demència frontotemporal

Un grup de científics de diversos hospitals i centres de recerca de Catalunya, liderats pels Drs. Álvaro Carbayo i Ricard Rojas, investigadors del Grup de Malalties Neuromusculars de l’Institut de Recerca Sant Pau, en col·laboració amb el Dr. Sergi Borrego-Écija i la Dra. Ellen Gelpi, del grup de malaltia d’Alzheimer i altres trastorns cognitius i el Banc de Teixits Neurològics del IDIBAPS, han publicat un estudi a la revista Brain que revela connexions entre dues malalties cerebrals devastadores: l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i la demència frontotemporal.

L’estudi examina la relació i l’espectre complet d’aquestes dues malalties neurodegeneratives, que comparteixen més similituds de les que es pensava inicialment. L’ELA, que és una malaltia que afecta a les neurones motores, i la demència frontotemporal, caracteritzada per problemes cognitius i conductuals, mostren un espectre clínic, genètic i patològic comú, tot i que molt heterogeni, segons explica el Dr. Ricard Rojas, investigador de l’IR Sant Pau i cap de la Unitat de malalties neurodegeneratives del Servei de Neurologia de l’Hospital de Sant Pau.

Estudis clínics han revelat que fins al 50% dels pacients amb ELA poden desenvolupar símptomes cognitius i de comportament i, en concret, entre un 10 i un 15% compleixen els criteris diagnòstics per a la demència frontotemporal. Ara s’ha pogut comprovar, mitjançant l’estudi neuropatològic d’una gran sèrie de casos d’ELA, que en realitat la xifra pot ser molt més important: el 35,5% dels casos presentaven també característiques patològiques de demència frontotemporal. Les troballes mostren que l’agregació patològica de la proteïna TDP-43 estava present en un 93,6% dels casos d’ELA i era més extensa en aquells amb la coexistència patològica de demència frontotemporal.

Tot i que és sabut que la majoria dels casos comparteixen la presència d’agregats de la proteïna TDP-43, l’estudi posa de manifest la marcada heterogeneïtat de les característiques neuropatològiques, suggerint possibles mecanismes fisiopatològics diferents.  Cal tenir en compte que, actualment,  la identificació d’aquestes proteïnes és fa post mortem, en absència d’un biomarcador precís.

“Els estudis neuropatològics i la correlació amb les característiques clíniques dels pacients ens ajuden a ampliar el nostre coneixement sobre la base de malalties com la ELA i la demència frontotemporal, obrint portes a futurs estudis sobre biomarcadors i teràpies específiques”, indica el Dr. Carbayo, autor principal de l’estudi.

En la investigació es van incloure tots els casos que complien els criteris neuropatològics de demència frontotemporal del Banc de Teixits Neurològics del Biobanc FRCB-IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelona entre 1994 i 2022, independentment del seu últim diagnòstic clínic. Es van revisar, de manera retrospectiva, les dades clíniques i neuropatològiques, i es van poder analitzar les principals característiques clíniques, genètiques i patogèniques, comparant els grups de pacients  amb i sense canvis patològics de demència frontotemporal, intentant definir subgrups específics.

“Hem observat una heterogeneïtat sorprenent en la presentació clínica i les característiques patològiques i genètiques dels pacients, amb una major freqüència de demència frontotemporal que la descrita en altres sèries”, en paraules del Dr. Carbayo.

Des del seu punt de vista, aquests resultats posen en relleu la importància de la col·laboració interdisciplinària entre els professionals i les unitats de ELA i demència frontotemporal. “És crucial que treballem conjuntament per entendre millor aquest espectre de malalties neurodegeneratives i per atendre millor els nostres pacients. De fet, a Sant Pau ja estem treballant amb aquesta estructura des de fa 6 o 7 anys”, conclou el Dr. Carbayo.

Article de referència: Álvaro Carbayo, Sergi Borrego-Écija, Janina Turon-Sans, Elena Cortés-Vicente, Laura Molina-Porcel, Jordi Gascón-Bayarri, Miguel Ángel Rubio, Mónica Povedano, Josep Gámez, Javier Sotoca, Raúl Juntas-Morales, Miriam Almendrote, Marta Marquié, Raquel Sánchez-Valle, Ignacio Illán-Gala, Oriol Dols-Icardo, Sara Rubio-Guerra, Sara Bernal, Marta Caballero-Ávila, Ana Vesperinas, Ellen Gelpi, Ricard Rojas-García, Clinicopathological correlates in frontotemporal lobar degeneration: motor neuron disease spectrum, Brain, 2024;, awae011, https://doi.org/10.1093/brain/awae011

Font: www.recercasantpau.cat

Read more

Resultats d’ADORE (edaravona), assaig amb pacients d’ELA: no ha complert amb els criteris de valoració claus.

La farmacèutica Ferrer, la qual portava realitzant l’assaig clínic de fase III ADORE, amb una formulació oral d’edaravona, en pacients amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA), ha enviat el següent comunicat sobre els resultats d’aquest assaig:

Ferrer informa que l’assaig clínic de fase III ADORE (EudraCT 2020-003376-40 / NCT05178810) amb una formulació oral d’edaravona (FAB122) en pacients amb esclerosi lateral amiotròfica (ELA) no va complir els criteris de valoració primaris i secundaris clau.

L’assaig clínic ADORE és un estudi de fase III multicèntric, internacional, doble cec, aleatoritzat i controlat per placebo, per investigar l’eficàcia i la seguretat de 100 mg d’una formulació oral d’edaravona (FAB122) un cop al dia, en pacients amb ELA, durant 48 setmanes. Els participants van ser assignats de forma aleatòria per rebre l’FNP122 o placebo en una proporció de 2 a 1, mentre continuaven rebent el tractament estàndard habitual per a l’ELA. L’estudi es va dur a terme amb el suport de TRICALS, la iniciativa europea d’investigació més gran per trobar una cura per a l’ELA.

Les dades d’ADORE mostren que el producte no va mostrar un benefici significatiu sobre el placebo en pacients amb ELA a l’alentiment de la progressió de la malaltia, mesurada a partir del canvi en la puntuació inicial a l’escala ALSFRS-R, després de 48 setmanes de dosificació diària amb la formulació oral d’edaravona. Tampoc no es va observar cap millora sobre el placebo en la supervivència a llarg termini, mesurada per CAFS a les 48 setmanes i 72 setmanes per al subgrup de pacients. Els resultats de l’estudi també van concloure que el producte ha demostrat ser segur i ben tolerat.

Tatjana Naranda, Chief R&D Officer de Ferrer, explica que “estem decebuts amb aquest resultat i ens agradaria donar les gràcies a les persones amb ELA, cuidadors, investigadors i personal de l’estudi per la seva participació a l’assaig clínic ADORE. Tot i que els resultats no són els que esperàvem, la nostra investigació i treball per avançar en teràpies potencialment transformadores en àrees d’alta necessitat clínica no coberta per a persones amb ELA no s’aturarà”.

Prof. Leonard H. van den Berg, president de TRICALS, professor de neurologia en el Centre Mèdico Universitari de Utrecht, Països Baixos, y Principal Investigador de l’assaig clínic, afirma: “Des de TRICALS esperàvem un resultat diferent de l’estudi ADORE i ens decep que aquest no sigui el resultat positiu que tots volíem. Seguirem fent tot el possible per trobar un tractament per a l’ELA com més aviat millor. Volem agrair a tots els pacients que van dedicar el seu temps i esforç a aquest assaig i Ferrer per la bona col·laboració que esperem que es repeteixi en el futur”.

La companyia anuncia també la finalització de l’extensió de l’assaig clínic (Open label extension), anomenada ADOREXT (EudraCT 2022-003050-32/ NCT05866926), per la manca d’eficàcia de la formulació oral d’edaravona (FAB122).

La Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA)1, malaltia neuromotora més freqüent, és un trastorn neurodegeneratiu de les neurones motores del cervell i de la medul·la, causant progressivament paràlisi, fins a provocar la mort, normalment de 2 a 5 anys després del diagnòstic. L’ELA és una malaltia rara amb una etiologia multifactorial, el mecanisme patogènic de la qual no es coneix encara de manera precisa. L’ELA apareix típicament en persones d’entre 40 i 70 anys, més freqüent en homes que en dones, i es distingeix entre dos tipus: l’ELA familiar, que afecta el 10-15% dels pacients i l’ELA esporàdica, que afecta al 85-90%.

1 Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020;27(10):1918-1929.

Font: https://ferrer.com/ca/resultats-assaig-ADORE-ELA

Read more

Coneix NeuroHubLab, el laboratori de recerca que estudia l’ELA i altres malalties neurològiques

El Laboratori Hub de Neurologia (NeuroHubLab) és el laboratori de recerca del Servei de Neurologia de l’Hospital Universitari de Bellvitge i està integrat dins del Grup de Malalties Neurològiques i Neurogenètica de l’Hospital Universitari de Bellvitge i de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) . És un laboratori bàsic i translacional enfocat a la investigació d’avantguarda, orientada a comprendre, diagnosticar i trobar tractaments efectius per a diversos trastorns neurològics que afecten el cervell, la medul·la espinal i el sistema nerviós, com és l’ELA.

El laboratori reuneix un equip de neurocientífics, metges, bioinformàtics i tècnics capacitats que treballen en col·laboració per desentranyar les complexitats de les malalties neurològiques. La seva missió és avançar les fronteres de la neurociència, millorar l’atenció al pacient i, en última instància, generar un impacte positiu a les vides dels qui es veuen afectats per aquestes afeccions.

La creació de NeuroHubLab, el “Laboratori Hub de Neurologia”, sorgeix de la fusió del grup clínic “Malalties Neurològiques i Neurogenètica” (on l’investigador principal era el Dr. Antonio Martínez Yélamos) amb el grup de recerca bàsica “Neuropatologia” (amb el Dr. Isidro Ferrer com a investigador principal). Aquests grups van començar a entrellaçar-se durant la tesi doctoral de Pol Andrés Benito sobre alteracions moleculars a l’espectre ELA-DFT, amb el suport de la Dra. Mónica Povedano i el Dr. Isidro Ferrer.

Durant més de 8 anys, aquestes col·laboracions van incloure publicacions, estades, intercanvis i projectes conjunts, donant com a resultat una col·laboració més estreta entre la investigació bàsica i la clínica, abordant totes les perspectives necessàries. Això ha suposat l’establiment d’un nou model de recerca consolidat al laboratori, apuntant a més i més complets avenços en l’estudi i la comprensió de malalties neurològiques, com l’ELA.

Podeu seguir el treball i els estudis d’aquest grup de recerca a la seva pàgina web neurohublab.com

Read more

TRICALS continua amb el seu registre de pacients per participar a assajos relacionats amb l’ELA

TRICALS és un consorci independent integrat per destacats experts en ELA, pacients, grups de defensa d’aquests i fundacions d’ELA de 15 països. Junts, tenim un objectiu comú: accelerar la investigació i el desenvolupament de tractaments per a l’ELA per així trobar-ne un d’eficaç. Aquesta plataforma internacional s’ha centrat a millorar l’eficiència dels assaigs clínics, promoure la recopilació de dades d’alta qualitat i facilitar la col·laboració entre investigadors de tot el món.

Una part essencial d’aquesta iniciativa és el reclutament de pacients, ja que sense la participació activa de persones amb ELA, seria impossible dur a terme assajos clínics i estudis de recerca. TRICALS ha adoptat un enfocament innovador al reclutament: Ha establert una xarxa de centres d’atenció especialitzada en ELA i ha obert un registre de pacients per tal de connectar a les persones diagnosticades d’ELA que estan interessades en participar a assajos amb aquests centres que els realitzen.

Qualsevol persona afectada d’ELA pot omplir aquest registre de pacients i posteriorment TRICALS es posarà en contacte amb ella per omplir altres qüestionaris de cribratge més extensos. A la que hi hagi un assaig, i aquesta persona compleixi els requisits, la plataforma l’informarà per si està interessat en participar-hi.

Us deixem a continuació més informació sobre Tricals i com fer aquest registre de pacients aquí: https://www.tricals.org/es/pacientes

Read more

Declaració Consensuada d’ENCALS sobre NurOwn

Barcelona va acollir entre els dies 11 i 14 de juliol la reunió anual de l’ENCALS, la xarxa europea que aplega els grups de recerca i les unitats clíniques relacionats amb l’ELA i la Malaltia de Motoneurona. Durant aquesta trobada tots aquests experts es van reunir i, entre molts altres temes, van consensuar un comunicat en relació als resultats de l’assaig portat a terme en fase 3, i posteriors informacions que han sorgit, del tractament impulsat per Brainstorm Therapeutics anomenat NurOwn (debamestrocel).

A continuació us deixem amb la traducció del comunicat:

Antecedents

Donat l’interès al voltant de l’ús de cel·lules mare en l’ELA, els neuròlegs d’ENCALS de tot Europa van revisar l’evidencia publicada sobre el tractament de Brainstorm Therapeutics, NurOwn (debamestrocel), i discutint-ho a una reunió el 13 de juliol de 2023.

El 10 de desembre de 2021, Brainstorm Therapeutics va publicar els resultats del seu assaig clínic en fase 3. La teràpia consisteix en una infusió intratecal de cèl·lules mare mesenquimals antòlogues administrada en tres ocasions. L’assaig no va complir amb el criteri de valoració principal de resposta a les 28 setmanes. Un anàlisi post hoc (anàlisi realitzat després de que es coneguessin els resultats inicials, però no planificats prèviament) va mostrar posteriorment que en un subconjunt de participants amb puntuacions ALSFRS-R inicialment més altes, possiblement hi havia una tendència cap a l’eficàcia. Un anàlisi post hoc addicional va mostrar una reducció aproximada del 11% en la NFL, estadísticament significativa després de l’ajust de les variables inicials.

Què se sap sobre l’efecte de NurOwn?

Investigadors de sis Instituciones d’EEUU, en col·laboració amb Brainstorm Therapeutics, van participar a un assaig de fase 3, doble cec i controlat per placebo, de 28 setmanes de duració, de NurOwn. L’assaig va incloure uns  200 participants, assignats a l’atzar 1:1 a teràpia activa o placebo. Es van presentar els resultats de l’estudi doble cec. Aquests no van mostrar diferencies entre les línies de tractament en el criteri de valoració de l’anàlisi del responedor primari, ni deferència entre les línies de tractament en els criteris de valoració secundaries. Després d’aquest resultat inicial, els estadístics de Brainstorm van examinar les dades i van descobrir que, en alguns caso, les subpuntuacions del ALSFRS-R eren zero i, per tant, no podien mostrar un major deteriorament. Es va realitzar un anàlisi post hoc en els pacients amb una puntuació ALSFRS-R total superior a 25, que no s’havia planificat prèviament, el qual suggeria un possible benefici de NurOwn.

Comentari

Els neuròlegs d’ENCALS senyalen que altres estudis han inscrit a persones amb puntuacions zero en elements individuals de ALSFRS-R i, no obstant això, han pogut demostrar eficiència. A més, l’avaluació dels canvis en ALSFRS-R tant en el grup de placebo com en el de tractament actiu no mostra una reducció en la pendent aparent en moments posteriors de l’estudi. Així doncs, aquest anomenat “efecte terra”, si be s’agafa com a explicació dels resultats negatius, no exclou la possibilitat de percebre una senyal d’eficàcia.

Pressió política a través de la promoció

Degut a la enormitat que comporta el diagnòstic d’ELA i la falta d’una teràpia general eficaç, existeix pressió per l’aprovació de nous medicaments. Per NurOwn, aquesta pressió no té precedents i ha estat alimentada per informes anecdòtics a les xarxes socials que suggereixen una millora dramàtica en alguns participants, encara que el seu estat de tractament sigui sent cec i es desconeix si alguna millora va ser transitòria.

L’opinió dels neuròlegs d’ENCALS

L’efecte de NurOwn no està clar actualment. Hi ha canvis interessants en els biomarcadors, però no hi ha cap benefici clínic estadísticament significatiu a cap mesura de resultat funcional a priori. L’opinió científica establerta es que l’anàlisi post hoc no es un mètode apropiat per basar les polítiques. La raó es estadística: si es realitza suficients proves, algunes tindran un resultat positiu per causalitat, i no per efecte real. Per tant, amb l’evidencia actual no es possible demostrar un benefici de la teràpia NurOwn, ja que els únics resultats positius provenen de l’anàlisi post hoc. Es necessita un altre assaig de fase 3, dissenyat per confirmar-ho, que proporcionaria la única evidencia vàlida de benefici. Proporcionar un tractament que imposi una càrrega significativa al pacient i al sistema requereix un estricte compliment del principis de desenvolupament de fàrmacs i la obligació de completar un assaig de registre formal. A més, desaconsellem amb fermesa la promoció com a substitut d’una ciència sòlida, o assentarem un mal precedent per a futurs que podrien identificar teràpies molt necessàries per l’ELA. ENCALS aposta fermament per la recerca de tractaments més eficaços per aquesta devastador malaltia.

Especialistes que firmen el document:

  • Regne Unit: Ammar Al-Chalabi, Christopher McDermott, Martin Turner, Sharon Abrahams, Carolyn Young, John Ealing, Suresh Chhetri, Clemens Oliver Hanemann, Thomas Lambert, Andrea Malaspina, Nicola Watson, Amina Chaouch, Suresh Chhetri
  • Països Baixos: Leonard van den Berg
  • Bèlgica: Philip Van Damme
  • Alemania: Albert Ludolph, Annekathrin Roediger, Susanne Petri, Joachim Wolf, Torsten Grehl, Thomas Meyer, Patrick Weydt, Andreas Hermann, Andre Maier, Joachim Wolf, Jochen Weishaupt, Julian Grosskreutz
  • França: Phillipe Corcia, Philippe Couratier, Marie-Hélène Soriani, Gaëlle Bruneteau, Francois Salachas, David Devos, Shahram Attarian, Annie Verschueren, Serge Lumbroso, Claude Desnuelle, Véronique Danel Brunaud, Florence Esselin
  • Suissa: Markus Weber, Kathi Schweikert, Annemarie Hübers, Magdalini Polymenidou
  • República Txeca: Lenka Šlachtová
  • Àustria: Hakan Cetin
  • Itàlia: Adriano Chio, Vincenzo Silani, Christian Lunetta, Nilo Riva, Massimiliano Filosto, Alberto Albanese, Fabiola De Marchi, Pilar Ferraro, Jessica Mandrioli, Gianni Sorarù, Gioacchino Tedeschi, Francesca Trojisi
  • Irlanda: Orla Hardiman
  • Islàndia: Björn Logi Þórarinsson
  • Noruega: Geir Bråthen, Trygve Holmøy, Anette Torvin Møller, Ole-Bjørn Tysnes, Angelina Maniaol, Helle Høyer
  • Dinamarca: Kirsten Svenstrup
  • Suècia: Peter Andersen, Caroline Ingre
  • Espanya: Juan Francisco Vázquez Costa, Jesús Esteban, Luis Varona, Alberto García Redondo, Miguel Ángel Rubio Pérez, Rosario Osta Pinzolas, Adolfo López de Munain, Julio Pardo, José Luis Muñoz-Blanco, Mónica Povedano, Javier Mascias, Jesús Mora.
  • Portugal: Mamede de Carvalho
  • Polònia: Jakub Antczak, Magdalena Kuzma
  • Croàcia: Ervina Bilic, Mira Bučuk
  • Grècia: Elisabeth Chroni
  • Sèrbia: Zorica Stevic
  • Eslovènia: Blaz Koritnik
  • Bosnia y Herzegovina: Srdjan Mavija
  • Bulgària: Stayko Sarafov
  • Israel: Stanislav Engel, Eran Hornstein, Adrian Israelson

Font: https://www.encals.eu/encals-consensus-statement-on-nurown/

Read more